Typ om te zoeken

Geen onderdeel van een categorie

Nieuwe tendensen bij de aanpak van niercelkanker

Delen

Door Dirk Schrijvers, Departement Medische Oncologie, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen

 
In België werden  620 vrouwen en 1060 mannen gediagnosticeerd met nierkanker in 2013 (1).  De aanpak van deze ziekte veranderde sinds de jaren 2000 grondig dank zij betere inzichten in de carcinogenese, classificatie en behandelingsstrategieën.
 
Niercelkanker wordt meestal geclassificeerd op basis van het histologisch uitzicht in heldercellig,  papillair type 1 en 2, en chromofoob niercelcarcinoom en oncocytoom (2). Door gebruik te maken van moleculaire technieken, waarbij zowel DNA afwijkingen als DNA methylatie, RNA en proteïne-expressie geanalyseerd worden, blijken er 9 belangrijke genomische subtypes (CC-e.1, CC-e.2, CC-e.3, P-e.1a, P-e.1b, P-e.2, P.CIMP-e, Ch-e, mixed) te bestaan, die deels overlappen met de histologische classificatie, en die elk een specifiek prognose hebben (3).
 
De prognose van patiënten met een lokale operabele ziekte mbt ziekteherval kan worden bepaald aan de hand van een nomogram waarbij de histologie, de symptomen van de patiënt, de T-classificatie en de grootte van de primaire tumor worden betrokken (4).
 
De prognose van patiënten met gemetastaseerde niercelkanker wordt bepaald door  slechte klinische kenmerken zoals een lage performance status ( Karnofsky index  <70) en het ziektevrije interval (< 1 jaar), en een aantal biochemische parameters zoals gestegen lactaat dehydrogenase, laag hemoglobine en een gestegen gecorrigeerd serumcalcium. Op basis van deze criteria worden  de patiënten ingedeeld in een goede (= 0 risicofactoren met een mediane overleving van 30 maanden), intermediaire (= 1 of 2 risicofactoren  met een mediane overleving van 14 maanden) en slechte prognostische groep (= >3  risicofactoren met een mediane overleving van 6 maanden). In de toekomst zullen de moleculaire analyses de toewijzing aan een prognostische groep nog kunnen verbeteren .
 

Plaats van heelkunde

Met de toepassing van betere beeldvormende technieken worden frequent massa’s in de nier beschreven.  Er bestaan verschillende strategieën bij deze toevallig gevonden, maar verdachte nier-letsels zoals een actieve opvolging, thermische ablatie, radicale of partiële nefrectomie. De kanker-specifieke en algemene overleving bij al deze strategieën bij patiënten met een niertumor < 7 cm en zonder metastasen zijn goed en de kanker-specifieke overleving bedraagt 95% na 5 jaren opvolging. Er zijn verschillen in de resultaten mbt de nierfunctie, de perioperatieve en postoperatieve risico’s, zodat deze bij de beslissing dienen betrokken te worden (5).
 
Bij patiënten met een lokale ziekte, is een partiële nefrectomie te verkiezen boven een radicale nefrectomie, gezien dit minder aanleiding geeft tot daling van de nierfunctie. Het geeft op oncologisch vlak eenzelfde resultaat  als een radicale nefrectomie, zeker bij kleinere tumoren (6).
 
Partiële nefrectomie wordt niet aangeraden bij patiënten met een lokale uitgebreide tumorgroei, een slechte locatie van de tumor of een slechte algemene toestand van de patiënt.
 
Open en endoscopische heelkunde geven eenzelfde resultaat met betrekking tot de overleving na 5 jaren (7). De acute morbiditeit en de ziekenhuisopname bij endoscopische heelkunde zijn minder maar de kosten van de endoscopische procedure liggen hoger dan bij een open heelkunde (8).
 
Bij patiënten met een lokale nierkanker en een hoog risico op herval na heelkunde blijkt een adjuvante behandeling met immunotherapie en chemotherapie (9) of een tyrosine kinase inhibitor (vb. sunitinib, sorafinib) geen vermindering van het risico op herval te geven (10).
 
In de tijd dat immunotherapie met interferon of interleukine de enige behandeling was voor patiënten met gemetastaseerde nierkanker, resulteerde een cytoreductieve nefrectomie gevolgd door een interferonbehandeling in een verbeterde overleving (11). In de huidige tijd met angiogenese-remmers wordt de rol van cytoreductieve heelkunde opnieuw bekeken. De keuze van een voorafgaande cytoreductieve behandeling hangt af van patiënt- (leeftijd, co-morbiditeit, algemene toestand, risicogroep, symptomen bij diagnose zoals gewichtsverlies, mogelijkheid om systemische behandeling te krijgen)  en tumor-gerelateerde (tumorvolume, reseceerbaarheid primaire tumor, histologische subtype) kenmerken (12).
 
Behandeling gemetastaseerde niercelkanker
 

Geneesmiddelen

Tot de jaren 2000, waren interferon en interleukine-2 de enige effectieve geneesmiddelen bij de behandeling van het gemetastaseerde niercelkanker. Sindsdien zijn de behandelingsopties met de komst anti-angiogene geneesmiddelen verbeterd. Ook de introductie van nieuwe immuunmodulerende geneesmiddelen hebben het therapeutische armentarium uitgebreid.
 
Anti-angiogene geneesmiddelen
Door een beter inzicht in de carcinogenese en de rol van hypoxemie (= zuurstoftekort) en angiogenese (= nieuwvorming van bloedvaten) bij niercelkanker, werden een hele reeks nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld die interfereren met transcriptie via de mTOR patway (vb. temsirolimus, everolimus) van en de activiteit van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)(bv. Bevacizumab),  met de VEGF receptor (vb. sunitinib, pazopanib, sorafinib, axitinib) of de paden die door de interactie van VEGF en de VEGF receptor geactiveerd worden (Figuur 1).
Deze nieuwe geneesmiddelen leiden in alle prognostische groepen met gemetastaseerde ziekte tot een verbeterde overleving (13,14).
Door de veelheid aan producten zijn er richtlijnen opgesteld voor 1e, 2e, en derdelijnsbehandelingen  van patiënten met een gemetastaseerde ziekte (Tabel 1)(15).
 
Angiogenese niercelkanker
 

Multikinase inhibitoren

Naast thyrosine kinase inhibitoren die VEGFR remmen, werden er geneesmiddelen ontwikkeld die ook andere signaaltransductiepaden beïnvloeden.
 
Cabozantinib is een tyrosine kinase inhibitor die naast de VEGFR ook interfereert met de   MET- en  de AXL – signaaltransductiepaden. Deze  2 signaaltransductiepaden zijn geactiveerd bij niercelkanker door de inactivatie van het Von Hippel- Lindauy (VHL) tumorsuppressie-gen en zijn geassocieerd met een slechte prognose.
 
Cabozantinib werd als tweede-  lijnsbehandeling vergeleken met everolimus in 658 patiënten, die een progressieve ziekte vertoonden na een eerste- lijnsbehandeling met geneesmiddelen gericht tegen VEGFR. De studie had als primaire eindpunt de progressie-vrije overleving. Deze was 7.4 maanden voor cabozanitinib vergeleken met 3.8 maanden voor everolimus met een vermindering van de ziekteprogressie of overlijden met 42% ten voordele van cabozantinib (hazard ratio (HR), 0.58; 95% betrouwbaarheidsinterval interval (BI), 0.45 – 0.75; P<0.001). De overleving was echter niet verschillend tussen de 2 armen.  De meest frequente graad 3 of 4 nevenbijwerkingen waren hypertensie (15%), diarree (11%), en vermoeidheid (9%) voor cabozantinib en  anemie (16%), vermoeidheid (7%), en  hyperglycemia (5%) voor everolimus (16).
 
Immunotherapie bij het gemetastaseerde niercelkanker
Interferon-α (IFN-α)  en interleukine-2,  die beide T-cel groei en activiteit rechtstreeks stimuleren (17, 18), waren de eerste efficiënte behandelingen voor patiënten met  een gemetastaseerde niercelkanker waarbij langdurige remissies in 10-20% en 4-5%, respectievelijk, gerapporteerd werden.  Door hun toxiciteitsprofiel werden deze behandelingen echter slechts bij een beperkt aantal geselecteerde patiënten toegepast (19).
 
De ontwikkeling van geneesmiddelen die interfereren met het immuunsysteem via modulatie van onderdrukkende mechanismen van de activiteit van T-cellen zoals ipilumumab, dat cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) remt of nivolumab, een monoclonaal antilichaam dat interageert met de “programmed cell death” (PD)-1 receptor, waardoor het immuunsysteem geactiveerd kan blijven, is een nieuwe manier om de immuniteit te beïnvloeden.
 
Nivolumab werd vergeleken met  everolimus bij 821 voorbehandelde patiënten met een gemetastaseerde niercelkanker.  De mediane overleving was 25.0 maanden voor nivolumab en 19.6 maanden voor everolimus (HR 0.73 (98.5% BI, 0.57 – 0.93; P=0.002). Het toxiciteitsprofiel was beter voor nivolumab (graad 3 of 4 toxiciteit 19% versus 37%) met als belangrijkste toxiciteit vermoeidheid bij 2% van de patiënten (20).
 
Hoewel nivolumab geregistreerd is in Europa voor verschillende ander tumoren, is het nog wachten voor een Europese Registratie van dit geneesmiddel bij niercelkanker.
 
 

Besluit

De aanpak van het niercelkanker is de laatste jaren enorm veranderd zowel mbt de diagnose, stratificatie en de behandeling.
 
De behandeling van niercelkanker verbeterde door de introductie van nieuwe VEGF(R)-gerichte geneesmiddelen zodat we tegenwoordig de keuze hebben uit verschillende van deze geneesmiddelen in eerste, tweede en derde lijn.
 
De mTOR inhibitoren, die onrechtstreeks de angiogenese beïnvloeden, lijken minder effectief en toxischer bij patiënten met een intermediaire of gunstige prognose, maar hebben zeker een plaats bij  de behandeling van patiënten met een ongunstige prognose.
 
Immuniteitsmodulerende behandelingen, zoals interferon of interleukine met kans op langdurige remissies maar met een beperkt toepassingsgebied, lijken door de komst van nieuwere en minder toxische monoclonale antilichamen , gericht op deblokkering van tumor-geïnduceerde remming van de immuunrespons, een hernieuwde introductie te krijgen bij patiënten met een gemetastaseerde niercelkanker.

 
urobel logo
 
Referenties

  1. Belgisch Kankerregister. http://www.kankerregister.org/default.aspx?url=Statistieken_tabellen_jaarbasis (geconsulteerd op 21.05.2016)
  2. Muglia VF, Prando A. Renal cell carcinoma: histological classification and correlation with imaging findings. Radiol Bras. 2015 May-Jun;48(3):166-74. doi: 10.1590/0100-3984.2013.1927.
  3. Chen F, Zhang Y, Şenbabaoğlu Y, Ciriello G, Yang L, Reznik E, Shuch B, Micevic G, De Velasco G, Shinbrot E, Noble MS, Lu Y, Covington KR, Xi L, Drummond JA, Muzny D, Kang H, Lee J, Tamboli P, Reuter V, Shelley CS, Kaipparettu BA, Bottaro DP, Godwin AK, Gibbs RA, Getz G, Kucherlapati R, Park PJ, Sander C, Henske EP, Zhou JH, Kwiatkowski DJ, Ho TH, Choueiri TK, Hsieh JJ, Akbani R, Mills GB, Hakimi AA, Wheeler DA, Creighton CJ. Multilevel Genomics-Based Taxonomy of Renal Cell Carcinoma. Cell Rep. 2016 Mar 15;14(10):2476-89. doi: 10.1016/j.celrep.2016.02.024. Epub 2016 Mar 3.
  4. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, Katz J, Russo P. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol. 2001 Jul;166(1):63-7.
  5. Pierorazio PM, Johnson MH, Patel HD, Sozio SM, Sharma R, Iyoha E, Bass EB, Allaf ME. Management of Renal Masses and Localized Renal Cancer: Systematic Review and Meta-analysis. J Urol. 2016 May 5. pii: S0022-5347(16)30338-X. doi: 10.1016/j.juro.2016.04.081. [Epub ahead of print]
  6. Lai TC, Ma WK, Yiu MK. Partial nephrectomy for T1 renal cancer can achieve an equivalent oncological outcome to radical nephrectomy with better renal preservation: the way to go. Hong Kong Med J. 2016 Feb;22(1):39-45. doi: 10.12809/hkmj144482. Epub 2015 Oct 23.
  7. Zheng JH, Zhang XL, Geng J, Guo CC, Zhang XP, Che JP, Yan Y, Peng B, Wang GC, Xia SQ, Wu Y. Long-term oncologic outcomes of laparoscopic versus open partial nephrectomy. Chin Med J (Engl). 2013;126(15):2938-42.
  8. Pini G, Ascalone L, Greco F, Mohammed N, Fornara P. Costs analysis of laparoendoscopic, single-site laparoscopic and open surgery for cT1 renal masses in a European high-volume centre. World J Urol. 2014 Dec;32(6):1501-10. doi: 10.1007/s00345-013-1223-z. Epub 2013 Dec 18.
  9. Aitchison M, Bray CA, Van Poppel H, Sylvester R, Graham J, Innes C, McMahon L, Vasey PA. Adjuvant 5-flurouracil, alpha-interferon and interleukin-2 versus observation in patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: results of a phase III randomised European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Genito-Urinary Cancers Group)/National Cancer Research Institute trial. Eur J Cancer. 2014 Jan;50(1):70-7. doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.019. Epub 2013 Sep 25.
  10. Haas NB, Manola J, Uzzo RG, Flaherty KT, Wood CG, Kane C, Jewett M, Dutcher JP, Atkins MB, Pins M, Wilding G, Cella D, Wagner L, Matin S, Kuzel TM, Sexton WJ, Wong YN, Choueiri TK, Pili R, Puzanov I, Kohli M, Stadler W, Carducci M, Coomes R, DiPaola RS. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2016 May 14;387(10032):2008-2016. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00559-6. Epub 2016 Mar 9.
  11. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol. 2004 Mar;171(3):1071-6.
  12. Bex A, Powles T. Selecting patients for cytoreductive nephrectomy in advanced renal cell carcinoma: who and when. Expert Rev Anticancer Ther. 2012 Jun;12(6):787-97. doi: 10.1586/era.12.54.
  13. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D, Bodrogi I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG, Barbarash O, Gokmen E, O’Toole T, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ; Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81.
  14. Iacovelli R, Sternberg CN, Porta C, Verzoni E, de Braud F, Escudier B, Procopio G1.Inhibition of the VEGF/VEGFR pathway improves survival in advanced kidney cancer: a systematic review and meta-analysis. Curr Drug Targets. 2015;16(2):164-70.
  15. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, Algaba F, Patard JJ, Khoo V, Eisen T, Horwich A; ESMO Guidelines Working Group. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii49-56. doi: 10.1093/annonc/mdu259. No abstract available. Erratum in: Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v174-7.
  16. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, Hammers H, Hutson TE, Lee JL, Peltola K, Roth BJ, Bjarnason GA, Géczi L, Keam B, Maroto P, Heng DY, Schmidinger M, Kantoff PW, Borgman-Hagey A, Hessel C, Scheffold C, Schwab GM, Tannir NM, Motzer RJ; METEOR Investigators. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1814-23. doi: 10.1056/NEJMoa1510016. Epub 2015 Sep 25.
  17. Rosenberg SA1. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014 Jun 15;192(12):5451-8. doi: 10.4049/jimmunol.1490019.
  18. Hervas-Stubbs S1, Perez-Gracia JL, Rouzaut A, Sanmamed MF, Le Bon A, Melero I. Direct effects of type I interferons on cells of the immune system. Clin Cancer Res. 2011 May 1;17(9):2619-27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1114. Epub 2011
  19. Diamond E, Riches J, Faltas B, Tagawa ST, Nanus DM. Immunologics and chemotherapeutics for renal cell carcinoma. Semin Intervent Radiol. 2014 Mar;31(1):91-7. doi: 10.1055/s-0033-1363848.
  20. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, Sosman JA, Procopio G, Plimack ER, Castellano D, Choueiri TK, Gurney H, Donskov F, Bono P, Wagstaff J, Gauler TC, Ueda T, Tomita Y, Schutz FA, Kollmannsberger C, Larkin J, Ravaud A, Simon JS, Xu LA, Waxman IM, Sharma P; CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665. Epub 2015 Sep 25.

 

Tags:

Je houdt waarschijnlijk ook van

Geef een reactie